艾滋病功能性治愈研究进展 孙佳 朱彪 【摘 要】【摘要】艾滋病是目前尚不能根治的顽疾之一，HAART 虽取得了举世 瞩目的疗效，但由于它的不良反应明显，需要终身服药，价格昂贵并且易出现 耐药，使得研发一种能够治愈 HIV/AIDS 疗法成为非常迫切的任务。功能性治 愈是指艾滋病患者在没有接受任何抗病毒治疗的情况下，能够持续控制 HIV 复 制。此文将从保护 HIV 的靶细胞—CD4+T 细胞、增强机体 CTL 反应、减少和 打破 HIV 潜伏性感染、细胞移植和基因修饰治疗等方面对艾滋病功能性治愈研 究的最新进展作一综述。 【期刊名称】国际流行病学传染病学杂志 【年(卷),期】2014(041)004 【总页数】5 【关键词】【关键词】获得性免疫缺陷综合征；功能性治愈；CD4+T 细胞；潜 伏性；基因治疗 ·综述· 在过去，HIV 感染往往就意味着患者生活质量明显下降，并在 10 年内出现死 亡，自 HAART 问世以来，HIV 感染被认为是一种可以治疗的疾病[1]。但由于 HIV 能够整合在感染细胞的染色体中，形成稳定的 HIV 病毒库，一旦 HAART 中断，病毒血症将重新出现，因此 HIV 仍然无法完全清除[2]。
功能性治愈是指 即使在没有进行 HAART 的情况下机体仍能自发终生抑制病毒，尽管没有完全 清除 HIV，但常规方法检测不到病毒，且 CD4+T 细胞维持较高水平，临床无 免疫缺陷和疾病进展的表现[3]。现就 HIV 艾滋病功能性治愈的最新进展报道如 下。 一、保护 HIV 的靶细胞—CD4+T 细胞 1.CCR5 拮抗剂 HIV 的生命周期主要包括侵入、基因组 RNA 的逆转录及整合、mRNA 转录及 早期合成、晚期合成、装配和出芽等几个环节。目前认为，CCR5 和 CXCR4 是 病毒进入宿主细胞的主要辅助受体，在初治患者中，约 80%HIV 感染者是通过 CCR5 介导，18.2%是通过 CXCR4 介导，极少数 HIV 感染者是通过其他受体 感染靶细胞。同时在整个感染过程中，40%～ 50%的 R5 突变体会产生 X4 突 变体，其他 R5 突变体会产生 R5 和 X4 双重趋向突变体,而 CCR5 是 HIV 侵入 靶细胞过程中起到关键作用的主要辅助受体之一[4]。在 HIV 侵入过程中，位于 病毒颗粒表面的包膜糖蛋白 gp120 首先与宿主细胞表面的 CD4 受 体结合后发生构象改变，使另一包膜糖蛋白 gp41 发生构象变化，驱动病毒膜 与细胞膜的融合使 HIV 侵入宿主细胞[5]。
因此 CCR5 跨膜区如与小分子拮抗剂 结合，即有抑制病毒进入靶细胞的作用。研究表明，小分子 CCR5 拮抗剂能够 结合在由跨膜区一些关键氨基酸残基（E283、M287、Y108、Y251、W248、 T195、F109、I198 及 W86）组成的疏水口袋之中，进而阻止 gp120 与 CCR5 的结合，导致 HIV 无法正常地完成侵入过程，从而起到预防和控制病毒 感染的作用[6]。 马拉维诺（MAV）是第一个也是唯一一个目前被批准使用的 CCR5 拮抗剂，它 是一种非竞争性、特异性、不可逆的 CCR5 共受体拮抗剂，可以选择性地与宿 主细胞膜上人细胞因子 CCR5 结合艾滋病治愈，阻止 HIVgp120 与 CCR5 的结合，进而阻 止随后 CCR5 趋向的 HIV 进入宿主细胞发生所必须的膜融合过程。MAV 既不 影响 CCR5 细胞表面水平，也不影响细胞内信号转导，意味着它是一种功能性 的 CCR5 拮抗剂，但 MAV 不能抑制 CXCR4 或 CXCR4/CCR5 趋向的 HIV 进入 宿主细胞[7]。最近一个非盲Ⅱ期临床试验显示，慢性 HIV 感染者在接受 HAART 联合 MAV 强化治疗 48 周后，并没有观察到潜伏性感染 HIV 病毒库明 显的下降，而记忆 T 细胞中潜伏性病毒库呈现下降趋势[8]。
因此，CCR5 拮抗 剂对潜伏性感染的 T 细胞（HIV 病毒库）是否有效，能否达到功能性治愈，还 需要更大规模验证。 2.输注 Sup T1 诱导 HIV 和宿主共存 人感染 HIV 以病毒高度复制和 CD4+T 细胞进行性下降为特点，最终导致艾滋 病。目前认为，病毒致病能力不断增强的原因可能是在 HIV 感染宿主的过程中， 宿主细胞不能成为病毒的最佳复制支持者，因此，在进化过程中 HIV 不断地寻 找支持其最佳复制的宿主细胞，同时致病能力也逐渐增强。有研究表明，Sup T1 细胞系被认为是 HIV 复制的最佳支持者，而且长期生活在 Sup T1 细胞系中 的 HIV 其致细胞病变能力也明显减弱。研究者在体外模拟 Sup T1 接种到 HIV 阳性患者体内的情景，由于病毒在 Sup T1 中能更好地复制，可以减少对 CD4+T 细胞的入侵，从而保护原始 CD4+T 细胞免受病毒的感染和清除[9]。 HIV 附属蛋白 Vif 是病毒在 CD4+T 细胞中复制所必需的，但在 Sup T1 细胞中 复制并不需要。因此，一种 Vif 抑制剂可以诱导 HIV 选择性的在 Sup T1 细胞 中复制，从而保护宿主 CD4+T 细胞。
APOBEC3G 是一种阻止 HIV 复制的蛋 白，是强有力的逆转录病毒抑制剂。而 Vif 蛋白主要经泛素—蛋白酶体途径介 导 APOBEC3G 降解，拮抗其抗病毒作用。体内一些细胞可表达 APOBEC3G， 如神经元细胞、星形胶质细胞和巨噬细胞，其抗 Vif 活性可抑制 HIV 在大脑以 及其他组织中储存库的形成[10]。保护宿主 CD4+T 细胞免受病毒介导的杀细 胞效应不但可以预防 HIV 感染患者中慢性免疫反应的发展，而且可以增强宿主 的抗病毒免疫反应。之前有研究表明艾滋病治愈，在 HIV 精英控制者体内观察到 IL-21 产 物可以增强宿主对病毒复制的控制[11]。因此，用表达 IL-21 的质粒转染 Sup T1 细胞可增强宿主对病毒血症的控制。但是，宿主对输注的 Su
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