桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所的科学家们研制出了一种新一代药物Ciapavir (SBI-0953294)，它能有效地激活休眠的人体免疫缺陷病毒(HIV)。这项研究发表在《细胞医学报告》上，目的是通过激活并消除所有潜伏的HIV病毒，创造出一种有效的艾滋病治愈方法——这种方法被称为“休克和杀死”。
“科学家们发现与其他“休克”方法可能太过活跃致使免疫系统过度反应，或活跃度不够，无法激活病毒。” 桑福德·伯纳姆·普雷比斯“发病机制”计划以及该研究的通讯作者和共同资深作者Sumit Chanda博士说，“我们的研究发现了一种处于‘适宜带’的有效药物——它能在不激活免疫系统的情况下唤醒病毒。我们的工作也提供了进一步的证据，证明这种被称为Smac类似物的是一种有希望重新激活潜伏的艾滋病病毒的方法。”
抗逆转录病毒疗法(ART)已将艾滋病毒感染者的预期寿命延长了数十年，许多人的寿命已与一般人群一样长。然而，由于艾滋病毒能够隐藏在体内的宿主中，感染者永远无法完全清除这种疾病，因此必须在的余生中每天服用抗逆转录病毒药物，以使病毒失去活性。与其它慢性疗法一样，ART的不依从率估计为30%。不依从增加了艾滋病毒发展为艾滋病(感染后期)的可能性，也增加了治疗耐药性的风险。
唤醒沉睡中的艾滋病毒
这项研究建立在科学家先前发现的Smac类似物的基础上，这种药物已经过了人体安全测试，目前正在进行针对某些癌症的临床试验，它可以重新激活正在接受抗逆转录病毒治疗的艾滋病患者细胞中的潜伏病毒。与此同时，科学家们正在探索杀死重新激活的病毒的方法——例如开发广泛的中和抗体或破坏感染细胞的改良T细胞(CAR-T细胞疗法)——从而达到“休克和杀死”的策略。
在这项研究中，研究人员给具有人类免疫系统并感染了艾滋病病毒的小鼠服用Ciapavir。这种治疗显著增加了HIV在血液和骨髓中的水平——表明潜伏的病毒被激活了。重要的是，免疫激活是最小的。因为免疫系统的过度激活可能是致命的艾滋病治愈，而且在历史上一直是“休克和杀死”方法的一个问题。
“Ciapavir是第一个专门针对HIV疗法而优化的Smac模仿物，因此它对HIV的作用比同级中的其它分子强得多。”该研究的共同资深作者Nicholas Cosford博士说，“因此，Ciapavir单独使用可能有效，而不是像我们之前的研究显示的那样与另一种药物联合使用，而且可能是低剂量。”
温和的方法
Ciapavir是一种小分子，通过激活非规范NF-κB CD4 + T细胞信号唤醒休眠HIV，靶向艾滋病毒。这种较少使用的途径只激活免疫系统的一个子集，这是该药物如此温和的关键。
“非规范NF-κB信号是免疫系统应对病原体的‘B计划’”，这项研究的第一作者、Chanda实验室研究助理教授Lars Pache解释说，“在这种情况下，我们利用这条替代途径来达到我们的优势，即我们可以在不摧毁免疫系统的情况下唤醒病毒。”
Ciapavir下一步将在非人灵长类动物上进行进一步的评估，同时还将进行额外的毒理学研究，以确保该药物可以在人体上进行测试。
艾滋病研究基金会amfAR副主席兼研究主任罗维娜·约翰斯顿博士说:“早期的休克和杀死试艾滋病毒的手段，没有实现将潜伏的艾滋病病毒重新激活到有用水平的目标。”“看到艾滋病毒治疗领域朝着有目的的治疗方法迈进，从而实现迄今为止难以实现的目标艾滋病治愈，这是令人鼓舞的。”
据世界卫生组织的数据，全球有3,790多万人感染了艾滋病毒，其中美国有110万人。艾滋病毒感染人体免疫系统的CD4+ T细胞。随着感染的加深，免疫系统被破坏，这使得人们更容易受到其它感染和疾病的伤害。在没有药物的情况下，艾滋病患者或艾滋病晚期患者通常只能存活大约3年。
2015年，同样来自桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所的科学家领导的一个研究小组发现，一种新型药物可以用于清除病人体内休眠的艾滋病毒，从而一劳永逸地清除这种病毒。由于这些药物已经在治疗癌症的临床试验中进行了探索，因此获得批准治疗艾滋病毒的时间可能比通常要短得多。
这项研究使用一种名为Smac类似物的药物进入分子后门，这是一种细胞通路，可以用作强烈警报唤醒病毒，但似乎不激活免疫系统。
这项研究首先对宿主细胞内帮助抑制病毒的基因进行了广泛的搜索。他们发现，缺少一个特殊的基因BIRC2，可以增强HIV的活性，而Smac类似物——已经在癌症的早期临床试验中被证明是安全的——通过抑制BIRC2和相关分子发挥作用。
虽然有临床阶段的Smac类似物可用，但它们不是专门为HIV-1治疗开发的。研究人员找到一种有效的BIRC2抑制剂SBI-0637142，使它成为有希望解决艾滋病潜伏期的下一代候选药物。
艾滋病毒的基因隐藏在宿主体内的部分原因是它们用紧密缠绕的DNA覆盖自己。有一类被称为组蛋白去乙酰化酶抑制剂（panobinostat）的药物，可以展开DNA，用于治疗多种疾病。虽然这些抑制剂中的大多数在激活潜伏的艾滋病毒方面并没有很好地发挥作用，但它们可能对包括SBI-0637142在内的Smac类似物很有效。
研究人员将SBI-0637142与组蛋白去乙酰化酶抑制剂结合，发现了病毒在没有触发免疫激活的情况下重新苏醒的迹象。
研究人员在患者细胞采用 LCL161 ——一种已经进入癌症治疗一期和二期试验阶段的Smac模仿物——和组蛋白去乙酰化酶抑制剂进行联合治疗看到了类似的结果。
研究人员表示，“这是针对艾滋病毒的组合拳。”最终，治疗艾滋病毒可能需要药物组合。
编译/前瞻经济学人APP资讯组
参考资料：
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