导读
吉利德的药化科学家Winston Tse与同事们历经十年的艰苦工作后，发现了一种高效的衣壳蛋白抑制剂。吉利德科学公司终于准备于2018年将正式开始HIV衣壳抑制剂的相关临床试验，这将是衣壳抑制剂首次进入临床研究阶段。为了与艾滋病当前广泛使用的其它疗法竞争，吉利德的新化合物必须要证明会同样安全有效或更加方便使用。吉利德声称该类衣壳抑制剂的长效机制可以达到每月给药一次甚至每季度给药一次的效果。今年的C&EN杂志对这类药物的发现过程做了详尽报道（JULY 31, 2017 | CEN.ACS.ORG | C&EN）【1】。
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从上世纪九十年代中期到本世纪初的十年间，艾滋病治疗领域已取得重大进展。目前抗艾滋病使用的主流药物作用机制都是通过阻断病毒酶作用，但是HIV病毒的狡猾之处就是会产生耐药，迫使药物工作者必须不断地找出更新更好的药物或者药物组合疗法。其中众所周知的鸡尾酒疗法，由华裔科学家何大一提出，通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病。该疗法的应用可以减少单一用药产生的抗药性，最大限度地抑制病毒的复制，使被破坏的机体免疫功能部分甚至全部恢复，从而延缓病程进展，延长患者生命，提高生活质量。该疗法把蛋白酶抑制剂与多种抗病毒的药物混合使用，从而使艾滋病得到有效的控制。
除此之外hiv病毒，为了对抗HIV的耐药性，艾滋病病毒衣壳（HIV Capsid）逐渐成为非常有潜力的靶点。艾滋病病毒衣壳由1500个衣壳蛋白组成，通过形成六聚物和五聚物排列成茄型壳状物保护病毒基因组。HIV病毒会绑定细胞表面受体，然后将衣壳转移到细胞胞浆之中，从而感染人体细胞。吉利德公司研究人员的目标，就是要证明小分子化合物能破坏该屏障并有效阻止病毒复制，希望通过阻碍病毒衣壳形成或摧毁病毒衣壳来削弱甚至杀死艾滋病病毒。
2009年，衣壳六聚物的晶体结构首次公布 【2】，精确描绘出构成人类艾滋病病毒(HIV)衣壳的CA蛋白六聚物结构图，给寻找艾滋病治疗新法带来了曙光。一年后辉瑞公司首次发表衣壳抑制剂与衣壳蛋白结合的晶体结构 【3】。但后来由于化合物活性一般，最终未能进入临床。
Winston Tse称，受到辉瑞公司化合物PF-3450074的启发，他的团队在六年间合成了4000多个化合物才终于找到了真正的候选化合物。其生物活性已达到pm级范围而且代谢稳定性好，实验发现在大鼠体内有效时间能够长达10周之久。
比较GS-CA1和PF-3450074结构，不难看出PF-3450074中的左半部分吲哚结构已被优化为四氟吡唑结构，右下部分酰胺结构被改造为二芳基侧链。工具化合物GS-CA1分子（上图中浅绿色部分所示）可以有效地结合到六聚物的两个衣壳蛋白之间，就像夹在纸风车的两片叶片之间一样。
解析GS-CA1它的分子结构，分子量达到958，含有8个氟原子、一个环丙基磺酰胺基、一个炔基及手性环丙烷稠合环，很容易推测该化合物溶解性极差。正如吉利德所说，该化合物只能通过制剂手段采取皮下注射方式给药。虽然这对于习惯了口服用药的病人来说并不是一件好事hiv病毒，但和每天口服用药相比，只需每月注射一次甚至每季度注射一次，吉利德的药物优势自然还是不言而喻的。 参考文献：【1】. JULY 31, 2017 | CEN.ACS.ORG | C&EN；【2】. X-Ray Structures of the Hexameric Building Block of the HIV Capsid. Pornillos, Owen et al. Cell , Volume 137 , Issue 7 , 1282 – 1292;【3】. Discovery of Novel Small-Molecule HIV-1 Replication Inhibitors That Stabilize Capsid Complexes. Antimicrob. Agents Chemother. October 2013 vol. 57 no. 10, 4622-4631
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