2020年12月28日讯/生物谷BIOON/---人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。
自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织（WHO）统计，据估计，2017年，全世界有3690万人感染上HIV，其中仅59％的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法（ART）治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。
即将过去的12月份，有哪些重大的HIV研究或发现呢？生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻，供大家阅读。
1.Nat Commun：利用AAV9-CRISPR-Cas9基因编辑有望清除受感染细胞DNA中的HIV DNA
doi:10.1038/s41467-020-19821-7
猿猴免疫缺损病毒（SIV）是一种与人类免疫缺陷病毒（HIV）存在密切亲缘关系的病毒。在一项新的研究中，来自美国天普大学刘易斯-卡茨医学院和杜兰大学等研究机构的研究人员在HIV研究方面迈出了重要一步：他们成功地从非人灵长类动物的基因组中剔除了SIV。这一突破使得他们比以往任何时候都更接近开发治愈人类HIV感染的方法。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“CRISPR based editing of SIV proviral DNA in ART treated non-human primates”。
体外靶向SIV前病毒DNA的CRISPR-Cas9构建体的构建、图谱和验证。Nature Communications, 2020, doi:10.1038/s41467-020-19821-7。
论文共同通讯作者、天普大学刘易斯-卡茨医学院综合神经艾滋病中心主任Kamel Khalili博士说，“我们首次发现，单次注射我们的由腺相关病毒（AAV）携带的CRISPR基因编辑构建体，可以从恒河猴的受感染细胞中剔除SIV基因组。”
2.PLoSPathog：阴道微生物组如何预防HIV感染？
doi:10.1371/journal.ppat.1009024
阴道中的健康乳杆菌细菌对女性的健康至关重要，但其他细菌属的积累会导致阴道生态系统失衡。根据2020年12月3日在《PLOS Pathogens》杂志上的研究，明尼苏达大学医学院Nichole Klatt博士及其同事发现这种失衡可能导致旨在预防HIV感染的药物的细菌代谢，从而降低其有效性并增加对妇女的风险。
在没有有效的HIV疫苗的情况下，必须采取其他替代策略，例如暴露前预防（PrEP）药物，以防止传播。 PrEP药物在预防男性感染HIV方面非常有效，但在预防女性感染HIV方面效果较差。最近的证据表明，阴道微生物群落与艾滋病病毒感染风险增加有关，并可能影响PrEP的疗效。为了更好地设计和进行评估妇女HIV预防的临床研究，必须了解女性生殖道中的微生物如何影响治疗药物水平。
在这项新研究中，Klatt和她的同事使用来自有或没有细菌性阴道病（BV）的女性的宫颈阴道灌洗液样本，研究了阴道细菌如何改变PrEP药物水平并影响HIV感染率。这种细菌在女性中非常普遍，是由细菌引起的会引起瘙痒，分泌物和不适，并与女性性传播感染增加和生殖道结果阴性有关。研究人员发现，与BV相关的细菌（而非健康的乳杆菌细菌）可以代谢PrEP药物，并且由于可用预防药物的水平降低，可能会降低PrEP的药效。作者说，细菌性阴道病的更好的测量和干预措施对于提高妇女预防艾滋病毒的效力至关重要。
3.Antibiotics：新研究表明caerin 1抗菌肽有潜力抑制HIV传播
doi:10.3390/antibiotics9100661
澳洲蛙会分泌caerin 1抗菌肽（antimicrobial peptide, AMP）作为它们的免疫防御的一部分发挥作用。美国范德堡大学的Louise Rollins-Smith博士及其同事们此前已证实caerin 1抗菌肽在体外能抑制HIV传播。
在一项新的研究中，Rollins-Smith团队探究了其他天然和人工合成的caerin 1抗菌肽如何影响正常的阴道乳酸杆菌，其中这些乳酸杆菌有助于防止HIV传播。他们报道在抑制HIV传播的浓度下，几种caerin 1抗菌肽对乳酸杆菌的毒性有限。相关研究结果近期发表在Antibiotics期刊上，论文标题为“Caerin 1 Antimicrobial Peptides That Inhibit HIV and Neisseria May Spare Protective Lactobacilli”。
他们还发现这些caerin 1抗菌肽能抑制乳糖奈瑟菌（Neisseria lactamica）的生长，其中乳糖奈瑟菌与通过性传播导致淋病的淋病奈瑟菌存在密切的亲缘关系。
这些研究结果支持caerin 1抗菌肽有潜力限制HIV的性传播，也可能限制致病性阴道细菌的传播，与此同时并不影响保护性的阴道细菌。
4.PNAS & JBC解读！科学家有望开发出治疗SARS-CoV-2和HIV感染的新型有效疫苗！
doi:10.1073/pnas.2010256117; doi:10.1074/jbc.RA120.016284
近日，发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“A facile method of mapping HIV-1 neutralizing epitopes using chemically masked cysteines and deep sequencing”和国际杂志Journal of Biological Chemistry上题为“Design of a highly thermotolerant， immunogenic SARS-CoV-2 spike fragment”的两篇研究报告中，来自印度科学理工学院等机构的科学家们通过研究开发出了能有效抵御SARS-CoV-2和HIV的新型有效的疫苗策略。此前研究人员报告了设计了一种耐热的COVID-19候选疫苗，以及一种快速的方法，该方法能识别被抗体所靶向作用的HIV包膜蛋白上的特殊区域，而这种抗体则能够帮助科学家们设计出有效的疫苗。
COVID-19候选疫苗包含有称之为受体结合结构域（RBD）的SARS-CoV-2的刺突蛋白的一部分，该区域能帮助病毒吸附到宿主细胞上，当研究人员在豚鼠模型体内进行测试时，他们发现，候选疫苗能够引起宿主产生强烈的免疫反应。令人惊讶的是，这种候选疫苗还能在37度的温度下保持稳定一个月，而冻干的候选疫苗也能够对高达100度的温度耐受；这或许就使得疫苗能够便于储存和运输，而不需要昂贵的冷链设备进行运输就能在偏远地区进行大规模的人群接种。大多数的疫苗需要在2-8度的环境中或更低的温度下储存以免会失去疫苗的作用效力。与诸如mRNA疫苗等新型疫苗类型相比，制作基于蛋白质的疫苗在印度能够很容易扩大规模，因为印度的疫苗制造商们已经制作了几十年类似的疫苗了。
在第二项研究中，研究人员重点对HIV病毒进行了相关研究，研究人员旨在寻找确定能被中和性抗体所靶向作用的HIV包膜蛋白的关键部位，这些抗体能够阻断病毒进入细胞，而且能很好地对其标记从而被宿主机体其它免疫细胞所发现。基于这些区域的额疫苗或许就能够诱导宿主机体产生更好的免疫反应。为了绘制该区域的图谱，研究人员使用X射线晶体衍射学技术和低温电镜技术，但这些方法耗时、复杂且昂贵，因此研究人员就想寻找其它方法最终得出一种简便但有效的解决方案。
首先他们对病毒进行突变以便称之为半胱氨酸的氨基酸能够在包膜蛋白的几个地方出现，随后研究人员加入了一种化学标签粘附在半胱氨酸分子上，最后再利用中和性抗体来靶向作用病毒。如果这些抗体因为被半胱氨酸标签所阻断而无法与病毒上的关键位点结合的话，那么病毒就会存活并引起感染，通过对存活突变体病毒中的基因进行测序，研究人员就能够识别出这些位点。
5.Lancet子刊：艾滋病患者患宫颈癌风险高出常人6倍
doi:10.1016/S2214-109X(20)30459-9
宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率在我国女性恶性肿瘤中居第二位。据2015年中国癌症报告显示，我国宫颈癌每年约有13万新发病例。值得庆幸的是，宫颈癌是目前唯一病因明确的癌症，其头号危险因素是人乳头瘤病毒（HPV），而艾滋病（HIV）能增强人乳头瘤病毒（HPV）诱导的致癌作用。然而，基于人群的HIV对宫颈癌的影响尚未被量化。近日，发表在The Lancet Global Health的一项研究分析了，感染HIV的女性患宫颈癌的风险，并估计了HIV相关宫颈癌的全球负担。
在这项研究中，研究人员5个数据库，包括PubMed、Embase、Global Health、Web of Science和Global Index Medicus进行系统的文献检索，最终纳入来自1981年至2016年间的24项研究，包含了来自四大洲（非洲、亚洲、欧洲和北美洲）236127名感染HIV的女性。研究人员估计了这些女性患宫颈癌的合并风险。通过将风险比（RR）与联合国艾滋病规划署（UNAIDS）特定国家的HIV发病率的估计值和GLOBOCAN 2018年宫颈癌估计值相结合，推算出宫颈癌女性中感染HIV的比例，以及HIV导致的宫颈癌的人群归因百分比和年龄标准化发病率（ASIR）。
结果显示，感染HIV的女性患宫颈癌的合并风险增加。与没有感染HIV的女性相比，感染HIV的女性患宫颈癌的风险高出六倍。在全球范围内，2018年有33000例新发宫颈癌患者，其中5.8%的新发宫颈癌患者确诊感染HIV，4.9%的新增宫颈癌病例归因于HIV感染。感染最严重的地区是非洲南部和非洲东部。在非洲南部hiv病毒，63.8%的的宫颈癌女性为HIV感染者；在非洲东部，27.4%宫颈癌女性为HIV感染者。HIV导致的宫颈癌ASIR在6个国家中超过20%，均在非洲南部和非洲东部。
6.Lancet：每8周1次的长效卡博特韦-利匹韦林治疗方案用于HIV感染者的治疗
doi:10.1016/S0140-6736(20)32666-0
在先前进行的III期ATLAS临床研究中hiv病毒，每4周1次的卡博特韦-利匹韦林肌肉注射的效果与口服抗病毒药物相当。在II期临床及模型研究中，每8周一次的卡博特韦-利匹韦林疗法也具有较好的治疗效果。近日研究人员比较了每8周vs 4周1次卡博特韦-利匹韦林治疗的抗HIV-1病毒效果。
ATLAS-2M研究在13个国家开展，为开放，IIIb期，非劣性研究，HIV-1感染患者每8周接受一次600mg卡博特韦联合900mg利匹韦林治疗或每4周接受一次400mg卡博特韦联合600mg利匹韦林治疗。研究的主要终点为48周时，每毫升血清HIV-1 RNA拷贝数大于50的患者比例，非劣性边界为4%。
1045名HIV感染者参与研究，其中8周治疗组522人，4周治疗组523人，其中391名患者来自ATLAS研究（37%）。参与者平均年龄42岁，27%为女性，73%为白人。研究结果显示，每8周1次卡博特韦联合利匹韦林治疗的效果与每4周1次治疗的效果相当，每毫升血清HIV-1 RNA拷贝数大于50的患者比例分别为2%和1%。8周治疗组8名患者（2%）以及4周治疗组2名（不良反应，无治疗导致的死亡发生。
对于HIV-1感染者，每8周1次卡博特韦联合利匹韦林治疗效果与每4周1次相当，研究支持每2个月1次的长效卡博特韦-利匹韦林治疗方案用于HIV-1感染者。
7.Mediators Inflamm：Th1-Th2失衡导致的趋化因子和细胞因子级联与HIV相关隐球菌脑膜炎中的颅内压升高有关
doi:10.1155/2019/2053958
血清中的细胞因子/趋化因子在隐球菌脑膜炎中起着重要作用，但目前尚不清楚脑脊液（CSF）中的细胞因子/趋化因子是否会导致HIV相关隐球菌脑膜炎（HCM）的高颅内压（HICP）。
研究人员对17名HIV未感染患者、26名无中枢神经系统感染的HIV感染患者和39名入院时的HCM患者进行CSF细胞因子/化学因子检测。研究结果已在线发表于Mediators Inflamm。
结果显示，未感染HIV的患者和中枢神经系统未感染HIV的患者相比，HCM患者CSF Th1、Th2和巨噬细胞因子的水平明显增加。CSF IL-6、GM-CSF、IL-8与CSF真菌负荷呈正相关。血清CD4计数、CSF Th1细胞因子（TNF-α、TNF-β、IL-12、IL-1β、IL-12、IL-1α、TNF-α、TNF-β、IL-12、IL-1γ和IL-12）和Th2细胞因子（IL-4和IL-10）会促进HICP。（生物谷 ）
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