▎药明康德/报道
何大一的名字，藏着一个宇宙。父亲为他取名，源自《庄子·杂篇·天下》：“至大无外，谓之大一。”两千年前，先贤朴素而灵动的哲思中，已经描摹出一个至大无外的鸿蒙宇宙。
何大一的名字，为大众所熟知，源于20余年前横空出世的艾滋病鸡尾酒疗法（Highly active antiretroviral therapy，HAART）。在这场与世纪瘟疫交锋的攻伐战中，鸡尾酒疗法出奇制胜，让曾经的致命疾病，成为患者可长期带病生存的慢性病。一时间全球媒体争相报导这位明星科学家；彼时，人们记忆中仍是何大一教授风华正茂的模样。20余载倏忽而往，本月初他在首届药明康德健康产业论坛登台演讲，已然两鬓斑白。
▲何大一教授在2019药明康德健康产业论坛演讲
在全球科学家谱写的抗艾史诗中，何大一教授无疑是承上启下的一环：推翻艾滋病毒在潜伏期不会传染的错误结论；首次从精液中分离出HIV病毒，并预测性传播在未来或将成为艾滋病主要传播途径；首次提出划时代的鸡尾酒疗法概念。在此次论坛上，他更向产业界介绍了其团队参与研发的双特异性抗体最新进展，而此类广谱中和抗体新药，也蕴蓄着最终攻克人体内潜伏HIV病毒库的希望。
生而为人，我们既是鸿蒙宇宙中的一粒尘埃，也是宇宙亿万年演化的折光与总和。作为半个世纪以来首位成为《时代》杂志年度人物的科学家，何大一教授眼中的宇宙，肇始何处，如何构建，又有着怎样与众不同的剧本？让我们走近他数十载与HIV病毒搏斗的科研轨迹，让我们凝视那些每轮复制都不断突变的病毒颗粒，让我们用心速写出他一生的探索与期冀！
数学天才解密神秘病毒复制机理
1981年，加州西达-赛奈医疗中心（Cedars-Sinai Medical Center）接诊了5例多重感染患者，都显示出大量T细胞受损的免疫耗竭症状，之后其他大城市也相继报导类似病例。医学界曾一度认为该疾病源于吸毒、滥交导致的免疫系统崩溃或全身性过敏症状，且仅在男同性恋之间传播。然而何大一教授却从病理样本中嗅出了不同寻常的端倪，他认为该疾病可能由病毒造成。不过在这场病毒的侦探竞赛中，其他科学家占得先机。
1982年，何大一教授进入麻省总医院开始艾滋病实验室研究，在HIV病毒复制机理的分析竞赛中，他拔得头筹。HIV急性感染期，人体内病毒载量陡增；之后则出现断崖式下跌，并进入长达数年的无症状生存期，且病毒载量可能接近于零。因此，引发艾滋病的逆转录病毒被发现、确认之后，很多人认为该病毒会在体内潜伏8-10年，才开始攻击人体免疫系统。然而，事实果真是如此吗？
何大一教授本科就读于加州理工学院物理系，强大的数学基础帮助他赢得了这场与时间的赛跑。上大学时，他曾凭借惊人的数字记忆横扫赌城21点游戏；这一次，数学天赋为他赢得了更大的科学竞赛。何大一教授带领团队将病毒复制与T细胞更新的统计进行比较，成功构建了HIV病毒体内复制的完整动力学图景：从急性感染期开始，病毒便以每天数以亿计的速度复制，不断杀伤人体CD4+ 免疫细胞（包括T细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞），直至免疫系统耗竭的终末期阶段。“我们的研究显示，病人感染之后不存在所谓的病毒潜伏期。患者好像永远在跑步机上徒劳前行，不论免疫系统如何疲于奔命，免疫细胞新生的速度，永远追赶不上病毒更新换代的脚步，直至有一天免疫系统最终崩溃。”正因为如此，何大一教授更加明确患者必须在感染早期接受干预和治疗。
▲左图为HIV颗粒入侵T细胞过程（图片来源：NIH官网）；右图为感染HIV的T细胞，继而感染巨噬细胞（图片来源：Cell.com）
鸡尾酒疗法横扫世纪瘟疫阴霾
HIV病毒颗粒每轮复制平均产生10个碱基突变，正是这一变幻莫测的特点，造就了科学史迄今为止基因组最复杂的病毒之一。何大一教授凭借数据分析再接再厉，发现一旦病人同时服用3-4种药物治疗，就有望超越病毒的变异速度。其实采用多联药物治疗疾病的方式，已经是治疗癌症和肺结核的常规疗法。于是他触类旁通，基于对HIV基础生物学的理解，为医学界带来了革命性的鸡尾酒疗法理念。
随着首个蛋白酶抑制剂Invirase于1995年上市，何大一教授团队提出了全新的鸡尾酒疗法策略。在3项独立试验中，10位入组病人中有7位体内HIV病毒载量下降至无法探测的水平，且实现长期缓解。他还发现HIV病毒可入侵血液之外其他组织，而多数药物主要针对血液中的病毒颗粒，所以只有尽早开展抗逆转录病毒治疗才有望改善耐药情况。从公共媒体第一次报导艾滋病例，直至1996年世界艾滋病大会，何大一教授向全球宣布自己的最新发现，历经15年的恐惧、疑问与否定，人们终于首次相信艾滋病并非不可战胜；鸡尾酒疗法继而成为艾滋病标准疗法，疾病死亡率迅速降至原先一半以下。历史的天平终于从HIV病毒逆转，开始向人定胜天的一方倾斜。1996年，何大一教授更被《时代》杂志被评为年度人物！
然而对于早期发病治疗的理念，整个医学界花费了20年才全盘买单。2015年9月，WHO终于在最新制定的HIV指南中，推荐所有感染者尽早接受抗逆转录病毒治疗，为何大一教授的早期研究划上了完满的惊叹号。
几乎一夜之间誉满全球，何大一教授却没有盲目乐观：“鸡尾酒疗法并非万能，若非早期介入，千疮百孔的免疫系统将失去修复的机会；长期服用多种药物带来的副作用，也可能是患者无法承受之重；而一旦多联疗法导致少数病人最终耐药，HIV病毒的突变毒株将变得更加凶险。最为重要的是，鸡尾酒疗法并不能完全治愈患者：处于休眠状态的病毒库细胞可藏身于人体多种器官，随时能卷土重来。”于是，他带领团队，朝着更加远大的目标迈进。
▲双特异性广谱中和抗体10E8.4/iMab抗病毒活性分析（图片来源：何大一教授团队）
广谱中和抗体蓄势，遥指病毒库“幽灵黑匣”
HIV潜伏病毒库，可能只是人体内百万分之一潜伏有HIV基因组的记忆细胞，却是攻克艾滋病道路上最顽固的堡垒：来自病毒的核酸直接插入宿主细胞的染色体内，不再转录、复制新的病毒颗粒，却仍有可能成为病毒的代工厂。潜伏病毒库细胞可藏身于大脑、淋巴结以及消化道等器官，而现有抗病毒药物还不能识别并靶向这些细胞。要消灭这些移动的“幽灵黑匣”，有两大类研究方向：一是通过基因疗法剪切或灭活病毒基因组；二是通过免疫疗法使之被人体免疫系统识别并清除。
虽然至今没有任何HIV感染者能够自愈，2006-2009年科学家却从患者血清中发现可以攻击多种病毒亚型的广谱中和抗体 (Broadly neutralizing antibody，bNAbs) ，它们的靶标正是HIV表面最保守的包膜蛋白gp120与gp41——病毒颗粒攻击人体CD4+免疫细胞的两种关键蛋白。至今数十种广谱中和抗体被相继发现、分离，已显示出诱导人体主动免疫应答的潜力，有望促进识别并清除HIV病毒感染的细胞。
何大一教授在此次讲坛便向所有来宾，介绍了由自己团队与药明生物合作开发的双特异性广谱中和抗体10E8.4/iMab，该双抗的一个组成部分Trogarzo（ibalizumab-uiyk），是FDA批准上市治疗艾滋病的首个长效单抗产品，由何大一教授参与创立的中裕新药创制、药明生物协助生产，用于多重耐药性成人感染者。通过双抗组合，广谱中和抗体10E8.4/iMab抗病毒能力更强，抗病毒株谱更广，体内实验显示可显著降低HIV感染小鼠的病毒载量；其新药临床试验申报（IND）已于2018年11月完成，预计今年4月将开始临床研究。
▲何大一教授在论坛介绍已上市单抗Trogarzo（ibalizumab-uiyk）研发历程
展望未来的艾滋病治疗格局，何大一教授认为虽然现阶段疾病无法彻底治愈，但患者及时治疗都有望控制病情，不应采用尚未成熟的疗法：“比如当下CAR-T研究如火如荼治愈艾滋病，其实人体内免疫细胞超过十种，但不论针对T细胞、还是NK细胞等其他靶细胞，开发细胞疗法治疗艾滋病都尚未发展到成熟阶段。如果患者服用或注射药物已将病毒载量控制在较低水平，强化的免疫细胞因无法靶向足够病原体，反而可能引起强烈甚至致命的细胞因子风暴。所以目前最紧迫的研发目标，是要找到潜伏病毒库细胞的生物标记物，以及开发靶向病毒库的前沿疗法。”
赤子之心，兼济天下
随着鸡尾酒疗法的广泛应用，在全球艾滋病感染率下降的大背景下，中国患者增长比率却不断攀升，患者也从高危人群向普通人群扩散。身为华裔科学家，何大一教授一直对中国的艾滋病防治格外关注。“我希望在科研范畴之外，在社会和公益层面推动弱势群体的艾滋病预防、治疗权益，相关行动曾在海外取得过积极进展，我相信中国也需要类似公益行动。”
早在2002年，他便以每年1美元的象征性价格，将他领衔的艾伦•戴蒙德艾滋病研究中心（Aaron Diamond AIDS Research Center）疫苗制造专利技术转移给中国。2003年，他更发起、领导“中国艾滋病防治行动”，在全国范围内不断推进妊娠早期筛查和药物阻断体系，大大降低了艾滋病母婴传播比率。此外何大一教授更曾亲赴艾滋病曾经肆虐的地区，推进艾滋病防治项目。不少来自贫困家庭的患者因此获得及时治疗，公众也受益于大范围科普计划，逐步消除对疾病的恐慌、对患者的歧视。
授人以鱼，不如授人以渔。公益事业之外，何大一教授更在研究层面积极与中国学术、教育机构合作，培养后辈科研力量；而在艾伦•戴蒙德中心也有许多研究人员来自亚洲。“我很欣慰地看到，包括中国疾病预防控制中心、清华大学、香港大学等在内的科研机构，许多主要负责人员都是从我们中心走出来的科学家，他们将艾滋病防治的最新成果带到了中国以及世界各地。”
▲2030年艾滋病新发病例有望控制在20万/年以内（图片来源：WHO官网）
众志成城，向更远的地平线出发
何大一教授的母亲曾在媒体采访中谈道，儿子从小就热爱学习、追求完美，考试哪怕得到99分也会非常自责。这份追求完美的拼搏精神，伴随了何大一教授一生。数十年来，他一直保持每天工作14个小时以上的节奏，他热爱自己的事业并乐在其中：“每个人都期盼获得物质的富足，但我认为精神的富足与科研的成功不能完全以金钱来衡量，对于工作的热爱更为重要。人这一生的机遇，有偶然、有必然。天将降大任于斯人，而机遇总是青睐有准备的人。我有幸能够实现重大的科研突破，我喜欢关注每一个任务带来的积极挑战，我渴望帮助和拯救世间病患的痛苦与无助。”
与何大一教授一同行进在抗击艾滋病的道路上，还有许许多多同仁：1981年加州大学免疫学家Michael Gottlieb博士第一次向全球报告艾滋病例；1983年巴斯德研究所Luc Montagnier博士第一次分离出HIV病毒；美国疾病控制与预防中心专家让世人明确该疾病可以通过输血、污染针头和无保护性行为传播；病毒学家Robert Gallo教授团队首先在实验室成功培养HIV病毒并促进相关检测类抗体开发。
▲三位科学家发现HIV导致艾滋病，获1986年拉斯克临床医学研究奖（图片来源：拉斯克基金会）
正是许多科研精英的汗水治愈艾滋病，为全球病患带来了长效新药的曙光：2001年首款核苷酸类似物Viread获批；2006年第一款3合1片剂Atripla上市；2007年首款整合酶抑制剂Isentress获批上市，同年FDA通过优先审评批准CCR5受体拮抗剂Selzentry上市；2018年FDA批准全球首个艾滋病单抗长效药物Trogarzo (ibalizumab-uiyk)上市，同年中国首个本土艾滋病原创新药、全球首个长效融合抑制剂艾可宁上市。
回首与HIV病毒搏击的数十年历程，何大一教授感叹：“至今数千万感染患者当中，许多人没有等到有效疗法问世便离开了我们。艾滋病是人类至今遭遇的最为致命的传染病之一，我们赢得了几场战役，但最终治愈还有赖于全球学术机构、产业界、公益组织的共同努力。在上世纪90年代初，艾滋病患者曾面临史上最黑暗的时刻，鸡尾酒疗法为他们带来了希望；而今我们需要扫荡潜伏病毒库这个最为顽固的堡垒，但我相信曙光就会在不远的前方！”
[1] Time to hit HIV, early and hard. Retrieved Aug. 1995, from
[2] The disease detective. Retrieved Dec. 1996, from ,9171,985762,00.html
[3] A Timeline of HIV and AIDS. Retrieved November 26, 2018, from
[4] Gallo, R. C.,et al., (2003). The discovery of HIV as the cause of AIDS. New England Journalof Medicine, 10.1056/NEJMp038194
[5] 艾滋病专家何大一：倾尽余生，为信念而战. Retrieved Apr. 2015, from
[6] 何大一：中国男男同性恋人艾滋病感染率超6%. Retrieved May 2015, from
[7] 药明生物祝贺中裕抗艾滋病新药Trogarzo获美国FDA批准上市. Retrieved Nov. 26, 2018, from
本文来自药明康德微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台；如有开设白名单需求，请在文章底部留言；如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com
