Nature Medicine：艾滋病毒治疗研究重点--国际艾滋病协会全球科学战略2021！
近日，医学类顶级期刊《自然·医学》（Nature Medicine）以综述（Review）的形势刊登了来自美国加州大学旧金山分校、北卡罗来纳大学、北卡罗来纳大学教堂山医学院、南加州大学、英国HIV i-Base研究中心、美国康奈尔大学、荷兰Aidsfonds研究中心、国际艾滋病协会IAS、非洲健康研究所、南非夸祖鲁-纳塔尔大学、英国伦敦大学、麻省理工学院、美国哈佛大学、约翰霍普金斯大学、南非威特沃特斯兰德大学、澳大利亚彼得多尔蒂感染与免疫研究所、阿尔弗雷德医院、莫纳什大学和墨尔本大学等数十个国际顶尖科研机构的研究人员讨论了过去5年与HIV治愈相关的进展，突出了目前存在的差距，在此基础上形成国际艾滋病协会2021全球科学战略，重点阐述科学界在HIV感染与治疗前后10年做出的努力，并确定了未来5年的优先研究方向。
一个世纪以来，尽管针对 HIV 感染者的抗逆转录病毒疗法（ART）取得了成功，但仍需要终生治疗且无法治愈。HIV 可以整合到宿主基因组中，并在受感染细胞的整个生命周期内持续存在。这些潜伏感染的细胞不被认为是外来的，因为它们在很大程度上是转录沉默的，但包含有复制能力的病毒，一旦ART停止，就会促使感染重新流行。结合免疫激活剂、中和抗体和治疗性疫苗，一些非人灵长类动物模型已被治愈，这为目前正在人体临床试验中评估的这些方法提供了强有力的证据。体内递送基因编辑工具以靶向病毒、增强免疫力或保护细胞免受感染为方法，也有望为未来的 HIV 治疗策略贡献力量。
诊疗回顾
国际社会公认的HIV治愈包括缓解和根除（Remission and Eradication）两个过程。“缓解”一词定义为在没有任何正在进行的ART的情况下对病毒的持久控制。“根除”是完全清除完整且具有反弹能力的病毒。在与多个利益相关者进行广泛协商后，国际艾滋病协会（IAS）于2021年底制定并发布了HIV治疗目标概况的最低和最佳标准，包括ART病毒控制的持续时间和水平。
ART疗法就是抗逆转录病毒疗法，是目前治疗艾滋病最有效的方法。世界各国包括我国在内都在使用高效抗逆转录病毒疗法治疗艾滋病。其原理主要是最大限度的抑制艾滋病病毒的复制，重建和恢复机体免疫功能，以达到延缓艾滋病感染者由无症状期向发病期进展的速度，减少机会性感染及肿瘤的发生，降低病死率。
几乎所有接受ART的HIV感染者的血液和淋巴组织中的CD4+ T细胞中都可以检测到HIV DNA。但这些病毒基因组主要是有缺陷的，只有一小部分（不到5%）看起来是完整的并且可能具有复制能力。在体外，HIV优先整合到具有转录活性的基因中；然而，在接受ART的HIV感染者中，许多前病毒（整合到宿主基因组中的病毒）治愈艾滋病，包括完整的病毒，已在沉默的基因组区域（称为“基因沙漠”）中被识别出来，这个过程限制或阻止了HIV的重新激活。
正在尝试
艾滋病毒感染者的自然控制--在没有任何治疗的情况下自然控制HIV并且可以保持 ，这类人群多年来也一直是被深入调查的焦点。该领域的研究越来越关注那些表现出显著严格控制的控制者（“特殊”控制者），其中一些可能被认为是真正的治愈者，以及那些在ART中断后成为控制者。在特殊的控制者中，感染细胞的频率极低，通常低于大多数HIV DNA标准检测的检测限--没有完整的病毒。
设计针对持续性HIV感染检测的障碍之一是缺乏生物标志物来明确识别携带HIV病毒的细胞。最近的研究表明，HIV病毒库优先富集表达程序性死亡-1（PD-1）和其他免疫检查点标记、激活标记（如HLA-DR）和趋化因子受体（如CCR6和CXCR3）的细胞。因此，可将此类细胞因子作为持续性HIV感染检测的评估指标。此外，了解HIV如何在特定组织部位和相关局部细胞群（例如大脑、胃肠道肝脏或生殖道中的细胞群）中持续存在也非常重要，因为每个部位的持续存在机制可能不同，因此可能需要不同的方法来消除这些HIV病毒库中的每一个带毒细胞。
针对原病毒的治疗干预（Therapeutic intervention）。自从发现HIV可以以最少的HIV转录建立潜伏感染以来，已经出现了一系列专门针对潜伏感染细胞的方法。包括对参与HIV转录的表观遗传或信号通路进行药理学调节，以重新激活潜伏的HIV，从而可以靶向和消除细胞（“休克和杀死”）或永久沉默HIV转录（“阻断和锁定”）。最近的报告表明，HIV潜伏期是异质的，潜伏期重新激活是随机的，这意味着可能需要针对控制HIV转录的各种途径的药物组合，以实现强大的沉默或潜伏期逆转。此外，含有重新激活的潜伏HIV的细胞也可能对细胞毒性T细胞的杀伤具有相对抵抗力，使诊疗过程更加的复杂。
针对免疫系统--一个强大且不断增长的免疫疗法工具箱。可以说，迄今为止最具影响力的创新是用于临床用途的广泛中和抗体的分离和开发，但治疗性疫苗、疫苗佐剂和其他免疫疗法的开发也取得了进展。当在非人类灵长类动物中联合使用时，这些免疫疗法可实现持续的ART后控制过程。但单独使用时，这些方法对人体的有效性有限，联合用药配伍临床试验最近已经开始并正在进行中，期望得到积极疗效。
发展趋势
基于以上发现，国际艾滋病协会建议优先努力了解长期ART期间病毒的整合位点，并根据其染色体背景了解原病毒的诱导性或发展趋势。此外，仍然需要结合分析性治疗中断（ATI）的大型前瞻性研究来探索病毒反弹的临床相关来源并预测这一点的生物标志物。有利的治愈干预可以将时间延长到血浆中可检测到病毒（即反弹）的时间点。
目前，治疗干预对病毒库的任何影响只能通过ATI来确定。未来使用非病毒学标记（例如先天免疫反应）来检测ART后病毒反弹的工具可能非常有价值，但仍需努力探讨。此外，还需要更好的方法来监测病毒载量--包括开发基于家庭的测试。最后，新出现的证据表明ATI期间的病毒复制可能与一些长期不良事件有关，因此有必要对ATI研究的参与者进行仔细的随访，形成长期记录，做到有迹可循，综合分析。
控制动物模型--人源化小鼠模型在治愈研究中的作用仍在不断发展。最近的研究表明，延迟逆转策略在小鼠和规模较小的非人类灵长类动物模型中的类比效果令人鼓舞。鉴于获得用于治愈研究的非人类灵长类动物可能仍然是一个障碍，因此应优先考虑小鼠模型的持续优化，尤其对标准化进行验证，以期得到稳定的HIV评估模型。尽管已经在非人灵长类动物中优化了使用整合酶抑制剂的有效ART方案，但高成本和治疗相关的毒性研究需要相对较短实验周期似乎又限制了这项技术的发展与应用。但不可否定，这将是一个新的方向。
细胞和基因治疗--针对HIV感染者的细胞和基因治疗临床试验虽然到目前为止是安全的，但规模很小，并且没有明确的疗效证明。对治愈HIV的基因疗法的兴趣受到了Timothy Brown（也称为柏林患者）和Adam Casteljo（也称为伦敦患者）的完整病毒消除的启发，他们都接受了来自美国的干细胞移植。CCR5 阴性供体来治疗其潜在的恶性肿瘤。CCR5是大多数HIV毒株进入细胞所需的共同受体。据报道，在对来自CCR5阳性供体的HIV感染者进行干细胞移植后，病毒库的大小会减少，但无论捐赠者的CCR5状态如何，都无法完全消除HIV 病毒库。在CCR5阴性干细胞移植的情况下，供体细胞中不存在CCR5被认为可以保护新移植的细胞免受感染。有趣的是，在 CCR5 阴性细胞干细胞移植后的两种治愈病例中，都检测到有缺陷的病毒，但没有检测到完整或具有复制能力的病毒。不幸的是，蒂莫西·布朗（Timothy Brown）于2020年初因白血病复发而去世，但在他去世之前一直没有感染艾滋病毒。
小儿HIV缓解和治--孕产期HIV感染的独特背景需要针对儿科的特定策略来实现儿童无抗逆转录病毒疗法的缓解。密西西比州儿童在出生后约30小时开始接受治疗，并在病毒反弹前27个月实现了ART缓解，这提高了儿童获得缓解的可能性。儿童HIV病毒库的性质与成人不同。例如，幼稚的CD4+ T细胞是儿童病毒更重要的储存库。结合目前动物模型数据，用于评估ART和治愈策略的婴儿非人类灵长类动物模型的进一步开发将有助于我们了解HIV病毒库以及如何在婴儿期和免疫发育的独特环境中消除病毒。
来自社会、行为和伦理方面的考量
人不是独立的个体--治愈HIV的研究必须与关键社会、行为和伦理等方面交织在一起。因此，社区必须有意义地参与整个研究过程，必须询问和考虑个体的社会和行为因素，因为它们影响研究的可行性。此外，研究还必须解决与开发治疗方法相关的许多伦理问题，特别是因为可行的治疗方法已经初见成效的时候。
在研究设计阶段，考虑研究的社区需要尽早参与，以确定研究相关风险的性质和可接受性。在特别复杂的临床研究中，更应考虑社区的作用以帮助制定稳健的知情同意程序。此外，需要嵌套社会和行为研究（基本的、基本的、支持的、综合的）来增强对试验参与者以及参与者的性伴侣的理解。因此，HIV的治疗必须与社会、行为和伦理方面的研究相结合，要知道社区的参是成功治疗HIV感染必不可少的。
小结
迄今为止，大多数艾滋病毒治愈研究仅限于艾滋病毒负担相对较低的高收入国家，并且最常涉及男男性行为。但HIV毒株在遗传和生物学上是多样的，持久控制所需的抗病毒免疫宿主机制也可能因性别、地理和种族而异。因此，必须加强资源有限环境中的基础发现研究和临床试验，并将需要有利的基础设施发展和能力建设作为优先发展。
在接下来的十年中，我们会看到越来越多的HIV临床试验以及希望通过强度较低和适用范围更广的策略实现长期缓解的个人报告。根据目前对ART的理解和教训，这些方法的组合可能是第一个实施的方法。尽管安全性是最高优先事项，但随着临床试验数量的增加，出现不良事件的可能性也增加了，需要允许在该领域发展的同时进行适当管理治愈艾滋病，这将有助于引导HIV治疗走向广泛适用、可接受且负担得起的治疗方法之路。而近期HIV Cure Africa Acceleration Partnership的建立有望促进更广泛的参与，并促进更多低收入和中等收入国家的参与，以制定更加有效且广泛的缓解或治愈策略。
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