人体内CD4+T淋巴细胞上的CCR5受体是HIV感染的主要途径之一，如果细胞因为基因突变而缺乏CCR5受体，就会对HIV不易感。
∆基因突变如何保护细胞免受HIV感染|图源：Google
“伦敦病人”和“柏林病人”都是通过接受骨髓移植手术获得治愈，捐献细胞的供体细胞携带有自然存在的抗HIV基因（CCR5-∆32/∆32），这些移植入患者体内的干细胞产生新的有CCR5受体缺陷的细胞，逐步替换掉患者体内原有的免疫细胞，使HIV无法在患者体内复制。
骨髓移植的治疗十分有效，两位病人在此之后呈现了长时间的HIV缓解，在2020年3月，伦敦病人已达到连续30个月的缓解维持。
∆干细胞治疗的过程|图源：Google
但这两位病人接受骨髓移植的原因并不是、或者可以说并不仅仅是为了治疗AIDS。他们在患有AIDS的同时，还分别患有急性髓细胞性白血病和霍奇金淋巴瘤，在接受ART的同时需要接受化学疗法控制血液系统内的癌细胞增殖，但是因为癌症发展迅速，他们需要进行骨髓移植以补充在化疗期间被破坏的血液干细胞。
从该角度来讲，他们的治愈是意想不到的惊喜，但骨髓移植的方法适用于大多数人吗？显然是不合适的。
骨髓移植的风险：
1、移植物抗宿主病（GVHD）：两位患者都经历了轻度的移植物抗宿主病，据报道这种情况有可能帮助减小、甚至消除HIV储存库，但倘若不幸发生较严重的GVHD，很有可能会影响身体的多个器官。
2、调节过程的副作用：在正式进行移植前，需要接受一段时间的化疗以及可能的放射治疗，这些治疗的副作用也很强烈。“柏林病人”在此期间受到了巨大的手术集体创伤，经历了谵妄、暂时失明和瘫痪。
3、失败的可能性：骨髓移植是一个非常危险的过程，有学者认为，它大约只有50%的成功机会。
综合骨髓移植可能付出的代价，我们很容易理解，为什么当第一例免疫疗法达到、或可能达到“治愈”的时候，学界会如此期待它是一个可以复制的案例。
免疫疗法
在第23届国际艾滋病大会（AIDS 2020）上，报告了一位通过“鸡尾酒疗法”和“shock and kill”疗法达到HIV缓解的“圣保罗病人”。到2020年6月22日为止，他已维持病毒抑制状态超过65周，有可能成为第一例通过药物治疗而被治愈的患者。
∆报道该病人的学者Ricardo Diaz|
在上一期推文中，我们曾简略介绍了“圣保罗病人”的治疗进程，提及在他使用强化ART方案48周内，在标准三药治疗方案中添加了另外两种ART药物，即DTG（Tivicay）和CCR5抑制剂maraviroc（Celsentri），此外还服用了较大剂量的烟酰胺（维生素B3的体内转化物质）。
DTG在最新指南中出现频率较高，已是我们比较熟悉的药物，如果您还想有更多了解，请点击上图获取更多信息。
maraviroc
CCR5抑制剂可通过阻断CCR5受体来防止CD4+T细胞被HIV感染↓
∆CCR5抑制剂的作用机制|图源：AIDS info
Maraviroc是该类别中第一个上市的药物，于2007年夏季获得许可，并不是一个十分新潮的药物，但它是市场上唯一获得许可的CCR5抑制剂，已被批准用于临床患者。
∆早在2009年关于Maraviroc的疗效研究
此外，还有两种CCR5抑制剂进入临床试验阶段，包括Aplavirov（APL）和Cenicriviroc（CVC），但因为需要改进的地方比较多，或是对其疗效副作用还未形成完全的认识，距离临床应用还有较长一段时间。
学界对CCR5抑制剂的开发持乐观态度，认为CCR5抑制剂具有预防和治疗HIV感染的巨大潜力，并且有可能减少潜在HIV储存库的建立，缩小其规模，降低其持久性，将CCR5抑制剂纳入临床治疗方案可能会为治疗HIV感染和相关疾病提供新的可能。
加入其它抗逆转录病毒药物得到一个“强化”的ART方案，是为了能够更加全面地对患者体内的HIV进行清除。在“强化”的基础上，接受烟酰胺的目的，从理论上讲，则是为了使那些潜伏在感染细胞内的HIV被唤醒，解决HIV储存库会造成停药复发这一棘手问题。
烟酰胺
烟酸又称为维生素B，是两种化合物的总称：烟酰胺和烟酸。
烟酰胺和烟酸在1937年首次应用于临床，在当时只是用于“预防糙皮病”。这两种成分加在一起每日仅需20mg就可达到日常饮食要求，超出时，任何一种形式的烟酸都应被视为药剂或药物。并且，它们除可以互换使用来治疗糙皮病外，其他的药理活性经常不同，在服用时应当注意区分这一点。
∆两种成分在HIV治疗功效方面的差异
在2020年上半年，负责“圣保罗病人”的研究组已发表相关文章，表示“烟酰胺可在ART抑制的个体重离体激活潜在的HIV-1”，并认为单独使用烟酰胺（NAM）比联合使用甲基转移酶抑制剂（MTI）更有效、更具有临床潜力，MTI目前正在临床试验中用于治疗恶性肿瘤，也是在HIV感染的临床应用中具备一定可行性的药物。
∆单独使用NAM更有效
∆多种潜伏HIV活化剂的作用机制
研究人员认为治愈艾滋病，有证据表明烟酰胺可以触发潜伏HIV的再释放。
不难看出，虽然维生素B3的名称让烟酰胺显得很亲民，但在这个案例中烟酰胺起到的是“”策略中Shock（活化）的作用，烟酰胺的高剂量使用需要有完整的、有医学依据的治疗方案支持，否则不仅起不到治疗效果，还会影响现有的ART疗效。
HIVNEWS建议您在做出服用决定前，请先咨询正规医院的专业医师。
学者观点Ricardo Diaz
他是负责“圣保罗”病人研究的临床研究人员之一，称自己并不能确定患者是否痊愈，但是到目前为止结果的确是积极的，他认为免疫疗法达到HIV治愈是完全有可能的。
John Frater
来自牛津大学，认为免疫疗法更有可能实现长期缓解。他认为，相对于基因治疗的长期安全性不明了的现状而言，免疫疗法已被用于治疗许多类型的癌症，优秀的HIV控制者和长期感染但是疾病未发生进展的患者可以证明，免疫系统在某些情况下可以控制HIV。
他认为：“免疫力是最好的武器治愈艾滋病，我们应当充分利用它……我们需要制定一个更像是癌症治疗而非感染治疗的策略。”
Sharon Lewin
墨尔本大学感染与免疫研究所所长Sharon Lewin认为，基因治疗比旨在长期缓解HIV的免疫治疗更有可能实现治愈。主要的依据是“柏林病人”和“伦敦病人”的基因治疗成功案例。
针对基因治疗需要改进的弊病，她建议，可以通过靶向干细胞的抗体-药物结合物代替化学疗法来消除宿主干细胞，从而减小骨髓移植前化疗带来的副作用。
结语：
来自澳大利亚的学者Miles Davenport在一次治疗策略研讨会上说过，广泛中和抗体、治疗性疫苗接种、激活宿主防御等方法代表了一种颇有前景的免疫学研究途径，但是在减少HIV储存库使机体对HIV的免疫控制可行方面，他认为基因治疗更有可能攻克这一挑战。
在基因治疗或免疫治疗之间并不用做出选择，完全可以同时使用两种方法来实现艾滋病治愈。
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