撰文：南方医科大学 Mie
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
近日，全球第四位艾滋病患者经干细胞移植后获“治愈”的新闻被关注。这是美国希望之城医学中心的研究人员在国际艾滋病大会预备会议中做的一个报告，一位66岁的男性艾滋病患者接受带CCR5突变的造血干细胞移植后已获得长期缓解，无需服用抗病毒药物。这名接受白血病治疗的患者是世界上第四位艾滋病病毒长期缓解的患者，也是年龄最大的患者，他接受了来自一名带有罕见基因突变的捐赠者的干细胞移植。
在此之前，全球已经有3位HIV患者在接受干细胞移植后“治愈”，他们分别为“柏林病人”、“伦敦病人”、“纽约病人”，均是接受了含有CCR5基因突变的干细胞移植。
这则案例再次激发了人们对干细胞治疗艾滋病的期待。今天我们就来看看，近年来干细胞在HIV领域的应用与进展。
艾滋病及其治疗挑战
尽管在近27年前就发现了第一例，并在25年前发现了病原体，但对于有效控制艾滋病大流行来说，仍然难以捉摸。
导致艾滋病的病原体是HIV，是一种逆转录病毒疾病，具有传染性，会破坏人体主动免疫系统。人体感染HIV后，HIV会渗入T细胞和单核细胞，之后开始增殖，等待时机裂解细胞，离开宿主细胞不断感染其他细胞，导致机体主动免疫系统严重受损，令患者逐渐丧失对各种疾病的抵抗能力，最终导致死亡。艾滋病摧毁了数百万人的健康，并继续对数百万人的健康造成严重破坏。
针对艾滋病而言，抗逆转录病毒疗法（鸡尾酒疗法）是唯一的治疗方法。尽管抗逆转录病毒疗法显著降低了HIV的强度和传播，但该病毒并未被根除，且该疗法也不能修复受损的免疫系统。此外，该疗法可能会导致额外的健康问题，种种弊端给治愈艾滋病带来了挑战。
根据当前对于艾滋病的了解，研究人员仍在努力开发一种针对艾滋病毒及其相关疾病以及艾滋病的全面有效的治疗方法。近年来出现了基于干细胞的HIV跟艾滋病治疗策略治愈艾滋病，并已成为一个关键的研究领域。
新综述谈论干细胞在HIV中的应用
日期，国外研究者在Biologics（生物制剂）期刊发表了一篇综述，系统总结了干细胞疗法在HIV及艾滋病中的应用[1]。
细胞疗法正在成为全球生物医学研究的主要课题。迄今为止，世界卫生组织国际临床实验注册网站已记录了3000多项基于成体干细胞的实验，涉及疾病领域广泛，近些年来陆续有治疗有效数据发表。因此，对于患有现有临床手段较难治愈的疾病的人来说，干细胞疗法可能是一种可行的治疗选择。此外，它们还可用于制定新的抗感染治疗战略计划，并加强对HIV感染等免疫疾病的治疗。
干细胞是真正可以自我更新、并分化为特定成熟细胞类型的人体必需细胞。由于各种干细胞的特性，基于干细胞的临床疗法被寄予厚望。
在HIV患者中，干细胞疗法有助于抑制病毒增殖。干细胞还可以分化为免疫细胞如T细胞、巨噬细胞等，还可修复细胞以及组织损伤，从而增强机体主动免疫系统，提高机体免疫力以及抗病毒能力，降低机体被其余病毒感染的风险。
干细胞治疗在HIV管理方面取得了令人瞩目的成果，并有可能对未来的HIV治疗和预防产生重大影响。
干细胞治疗艾滋病的临床进展
近年来，国内外均有学者发表了干细胞治疗艾滋病的临床研究成果，采用的干细胞类型从造血干细胞到间充质干细胞，
造血干细胞在艾滋病领域的应用，比较为人所知的就是上述四个案例中移植的CCR5突变的造血干细胞。CCR5是一种细胞膜蛋白，也是HIV-1入侵机体细胞的主要受体之一。当移植了CCR5突变的造血干细胞时治愈艾滋病，就相当于缺乏CCR5膜蛋白这个辅助受体，HIV-1病毒就无法侵入CD4免疫细胞。
而随着研究发展，许多科学家将间充质干细胞应用到了艾滋病的治疗研究当中，并发现其在重建患者免疫力上发挥重要作用。
国际上，加州大学戴维斯分校的一个研究团队利用猴免疫缺陷病毒（SIV，相当于人类的HIV）感染的恒河猴艾滋病模型，研究同种异体骨髓来源的间充质干细胞体内给药能否减轻肠道炎症和修复黏膜淋巴功能，以恢复抗病毒免疫[2]。研究发现这种间充质干细胞可以减少艾滋病的病毒数量，增强免疫力，恢复被猴免疫缺陷病毒（SIV，相当于人类的HIV）损坏的肠道淋巴滤泡，还有助于抗原激活淋巴细胞的肠道归巢。为多管齐下的艾滋病病毒根除策略提供了科学依据。
图片来自文献[2]
在国内，在2021年，王福生院士团队发现输注人类脐带间充质干细胞治疗艾滋病患者是安全可靠的。该研究设计了这项针对HIV-1 INR患者的hUC-MSC输注的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量确定的II期临床试验[3]。
来自文献3：技术路线图
研究纳入了72名患者。他们被分配接受高剂量（1.5×10^6/kg ）或低剂量（0.5×10^6/kg ）间充质干细胞或安慰剂。其主要是评估脐带间充质干细胞输血后CD4+T、CD8+T细胞计数情况，并确认脐带间充质干细胞输血的安全性。
该研究发现脐带间充质干细胞治疗是安全且耐受良好的。与基线相比，治疗48周后，高剂量组和低剂量组的CD4+T细胞计数有统计学意义的增加，但对照组没有变化。Kaplan-Meier分析显示，与对照组相比，低剂量组获得免疫应答的累积概率更高（95.8%对70.8%）。然而，脐带间充质干细胞疗改善艾滋病患者免疫重建的疗效仍需要在大型队列研究中进一步研究。
当前干细胞治疗艾滋病仍处于临床前试验以及临床试验中，且受到研究者的广泛关注。随着干细胞移植水平的不断发展，相信干细胞在艾滋病的治疗中能发挥更大的作用。
参考文献：
[1]Kandula, Usha Rani, and Addisu Dabi Wake. “Promising Stem Cell therapy in the Management of HIV and AIDS: A Narrative Review.” Biologics : targets & therapy vol. 16 89-105. 8 Jul. 2022.
[2] Mariana G. Weber, Chara J. Walters-Laird, Amir Kol, Clarissa Santos Rocha, Lauren A. Hirao, Abigail Mende, Bipin Balan, Juan Arredondo, Sonny R. Elizaldi, Smita S. Iyer, Alice F. Tarantal, Satya Dandekar. Gut germinal center regeneration and enhanced antiviral immunity by mesenchymal stem/stromal cells in SIV infection. JCI Insight, 2021; 6 (12)
[3] Wang, L., Zhang, Z., Xu, R. et al. Human umbilical cord mesenchymal stem cell transfusion in immune non-responders with AIDS: a multicenter randomized controlled trial. Sig Transduct Target Ther 6, 217 (2021).
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